开云官方网:仿生催化新打破：甘氨酸酯不对称Aldol反响
来源：开云官方网 发布时间：2026-07-29 03:53:38
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近来，上海师范大学/上海交通大学的赵宝国教授和肖晓教授团队初次完结了苏氨酸醛缩酶催化的甘氨酸aldol反响的仿生不对称催化模仿，霸占了不对称催化模仿这一困扰范畴四十年的催化难题。2025年7月10日，相关研讨成果以“Asymmetric biomimetic aldol reaction of glycinate enables highly efficient synthesis of chiral -hydroxy--amino acid derivatives”为题，宣布在期刊上。赵宝国教授和肖晓教授为论文通讯作者，上海师范大学和上海交通大学为通讯单位，上海师范大学为榜首完结单位，20级博士生梁撼宇为榜首作者。
酶促转化产品常具高生物活性，如苏氨酸醛缩酶催化甘氨酸与醛的aldol反响，生成的手性-羟基--氨基酸是多种药物要害结构单元。受限于酶底物特异性及化学组成瓶颈，手性-羟基--氨基酸的高效构建长期以来一直是组成难题。酶促甘氨酸aldol反响的仿生催化研讨，有望为手性-羟基--氨基酸的高效组成带来打破。但是，该研讨历经四十余年仍阻滞于计量模仿，不对称催化模仿仍是一个亟待解决的科学难题。
近来，上海师范大学的赵宝国教授和肖晓教授团队初次完结了苏氨酸醛缩酶催化的甘氨酸aldol反响的仿生不对称催化模仿，霸占了这一困扰范畴四十年的催化难题。开发的仿生aldol反响兼具高效性与普适性，为手性-羟基--氨基酸的组成供给了迄今最简练、高效的通用战略。运用高通量平行组成战略，经过该反响可快速构建结构多样的手性-羟基--氨基酸酯活性分子库，为药物发现供给重要分子资源，展现了其在生物活性分子的精准构筑和不对称高通量组成方面的强壮才能。
苏氨酸醛缩酶催化组成手性-羟基--氨基酸面对底物规模受限和-碳立体选择性缺乏的两层瓶颈（图1b）。该生物进程的仿生模仿一直未能打破计量模仿的限制（图1c）。仿生aldol反响为手性-羟基--氨基酸的高效组成供给了新思路，但面对多重应战：反响的可逆性导致产品易产生分化；产品在吡哆醛催化条件下倾向于产生差向异构化；醛与甘氨酸构成的亚胺会显着按捺aldol反响（图1d）。作者开展了方酰胺侧链润饰的手性吡哆醛催化剂，整合了多重活化、协同催化和底物辨认等生物催化特征，它是完结甘氨酸酯仿生不对称aldol反响的要害（图1e）。
作者成功完结了甘氨酸酯仿生aldol反响。该转化具有优异的底物习惯性：替代芳基醛、杂芳醛和烷基醛均能顺畅反响，以高产率、优异立体选择性（up to 20:1 dr和 99% ee）生成一系列手性-羟基--氨基酸酯。醛的电子性质对反响影响较小，富电子与缺电子底物均具较高活性。该反响具有极端严重的使用价值：抗生素类药物（甲砜霉素、氟苯尼考、氯霉素、万古霉素）、代谢调理药物（伊利格鲁司）、天然产品（乳胞素、二氢鞘氨醇）以及多种生物活性分子（4h、4af、4at等）的要害结构均可经过该反响高效组成（图2）。
该反响可用于多种药物的快速构建：在0.01 mol%的催化剂用量下，一步立体选择性构建氟苯尼考要害中间体L-苏-对甲磺酰苯丙氨酸酯（82% yield、15:1 dr和98% ee）（图3a）；药物分子屈昔多巴也可以终究靠仿生aldol反响两步快速组成（图3b）。同传统组成办法比较，仿生组成道路无需手性拆分，避免了杂乱的维护基操作，显着缩短了组成过程，具有显着的本钱和环境优势。手性-羟基--氨基酸酯产品具有极端严重的组成价值，可作为多功用组成子灵敏转化为各类要害手性化合物（图3c）。此外，以手性醛2bl为开始质料，该反响还能完结立体发散性组成，高效制备四种非对映异构体（图3d）。
反响遵从与酶促aldol反响相似的机理：吡哆醛1a经过与甘氨酸酯构成亚胺10，活化其-CH键，去质子化构成离域碳负离子11，对醛3进行不对称加成并水解，释放出产品-羟基--氨基酸酯4，并再生催化剂1a。该反响展现出的高活性和优异选择性源于催化剂一起的结构：吡哆醛片段经过共价效果高效活化甘氨酸酯；方酰胺侧链凭借两层氢键网络准确活化醛基底物；联芳基骨架与侧链协同构建的手性空腔完结了对醛类底物的立体专一性辨认。这种多机制协同的催化效果，包括共价活化、氢键协同效果以及立体选择性辨认，一起构成了其杰出催化功用的结构根底（图4）。
该反响具有稀有的高效性和广谱性，运用高通量组成战略，可以敏捷构建数以万计的手性-羟基--氨基酸酯。为了展现该反响在构建分子结构多样性方面的强壮才能，作者经过高通量手性组成技能，成功构建了一个包括1700多种手性-羟基--氨基酸酯的高活性化合物库，为后续的药物挑选供给了物质根底。虽然底物结构高度多样，大多数反响仍具有优异的转化率和立体选择性。反响无需别离纯化，经简略后处理即可得到较高纯度的方针产品，十分适合于以快速挑选为意图生物活性研讨（图5）。
综上所述，赵宝国教授和肖晓教授团队以0.01-1 mol%手性吡哆醛为催化剂，完结了甘氨酸酯的仿生aldol反响，为手性-羟基--氨基酸供给了高效的通用组成办法，并能快速构建结构多样的高活性分子库，对新药研制和药物高效组成都有重要意义。该仿生反响经过简略分子的一键链接完结了重要功用分子的高效构建，具有极高的功率、极广的底物习惯性和多维选择性的精准操控，这是一个习惯药物化学、AI/高通量组成等前沿范畴开展需求的绿色反响新典范。（来历：科学网）
